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    纽卡定®(重组人纽兰格林,Neucardin®)——HFrEF适应症

    纽卡定®(重组人纽兰格林,recombinant human Neuregulin-1)是由10bet十博手机官网 - 欢迎您!!!自主研发、全球首创的用于治疗慢性心力衰竭等疾病的重组蛋白药物,其来源于人体内自然存在的纽兰格林(即Neuregulin-1,神经调节蛋白-1)的活性多肽片段,全长61个氨基酸。此基因片段通过基因重组技术插入细菌基因中,并在细菌中表达合成该蛋白片段,经纯化后得到具有生物学活性的药用蛋白质。纽兰格林在体内由血管内皮细胞合成和释放,并结合位于心肌细胞上的受体(ErbB2/ErbB4),进而促进心肌的生长和分化 ,并维持其正常功能。

    纽卡定®治疗心衰的研发源于公司创始团队在全球率先进行的一项重要生物学基础研究:人体内源性信号分子纽兰格林与受体蛋白ErbB2/4结合并激活的下游生物学信号通路,对心脏发育及维持心肌细胞结构与功能十分关键,破坏这个信号可以导致心脏发育缺陷乃至胚胎死亡。公司进一步研究表明,重组人纽兰格林可使受损心肌细胞恢复肌节排列、促进心肌细胞收缩单元的组装、改善心肌细胞纤维结构和功能。基于上述科学发现,公司致力于将重组人纽兰格林开发为首个通过改善心肌细胞结构和功能治疗慢性心力衰竭的生物药 (即纽卡定®)。

    纽卡定®可直接与心肌细胞膜上的ErbB4受体结合,介导ErbB2/ErbB4异源二聚体形成,ErbB2/ErbB4异源二聚体激活心肌细胞内一系列下游信号通路,改变相关蛋白的表达和调控,进而直接修复心肌细胞结构,改善心脏功能。

    纽卡定®激活心肌细胞内的信号通路主要包括以下主要通路:

    ① 增加心肌特异性肌球蛋白轻链激酶(Cardiac specific myosin light chain kinase, cMLCK)的表达,进而引起肌球蛋白轻链 (MLC2v) 磷酸化,由此促进肌小节和收缩单元重组,改善心肌结构以及收缩和舒张功能;

    ② 下调心肌蛋白磷酸酶PP1和PP2的表达,进而抑制心脏受磷蛋白(Phospholamban; PLB)的磷酸化,激活肌浆网Ca2+-ATP酶(SERCA2a),调节Ca2+循环,从而改善心脏的收缩和舒张功能;

    此外,纽卡定®还可能通过调节心肌细胞脂肪代谢相关酶系,提高能量代谢的氧效率等机制发挥作用。

    纽卡定®的作用机制如下图所示:

    动物细胞实验表明,重组人纽兰格林可以使无血清培养环境下受损的心肌细胞恢复肌节排列,促进心肌细胞收缩单元的组装,改善心肌细胞纤维结构和功能。该实验采用无血清培养基培养新生鼠心肌细胞,设置对照组和纽兰格林组。通过无血清培养模拟心肌细胞受损状态,结果可见:,新生心肌细胞骨架、肌小节(下图第一行,左列)及收缩单位(下图第一行,右列)发生解体,而纽兰格林处理组细胞骨架和肌小节结构(下图第二行和第三行,左列)和收缩单位(见下面第二行和第三行,右列)结构完整性明显优于对照组,且具有剂量依赖性,说明纽兰格林可以修复心肌结构。

    公司已在中国、美国、澳大利亚完成了II期临床试验,并已在中国启动了以全因死亡率为终点指标的II/III期的临床试验,III期临床试验,试验采用“纽卡定®+标准治疗”(纽卡定®组)与“安慰剂+标准治疗”(安慰剂组)进行对比。主要研究结果如下:

    I、国内外开展的临床II期试验(中国、美国、澳大利亚)反复验证了纽卡定®对心脏泵血功能的改善,均有显著提高左心室射血分数LVEF的作用;

    II、纽卡定®可显著降低心衰长期预后的生物学指标(NT-proBNP)水平(长期预后改善),并可改善患者运动能力和生活质量;

    III、基线期NT-proBNP水平与纽卡定®降低心衰患者死亡率的幅度存在显著相关性:患者基线期NT-proBNP水平越低,纽卡定®降低死亡率的幅度越大,且两者的相关性统计显著,这种相关性与纽卡定®的作用机制相吻合,这种相关性为NT-proBNP成为精准治疗的生物学指标建立了科学基础;

    IV、已开展的总共三项以全因死亡率为终点指标的独立临床试验(试验编号分别为:ZS-01-209、ZS-01-301和ZS-01-305)显示纽卡定®对轻中度心衰受试者(NYHA II-III级,且NT-proBNP ≤ 1600 fmol/mL)的死亡率有降低作用


    临床试验显示,纽卡定®能够改善慢性收缩性心衰患者心脏功能,改善长期预后,并降低死亡率,尤其能大幅降低目标患者(NYHA II-III级,NT-proBNP ≤ 1600 fmol/mL)年全因死亡率。鉴于心衰为各种心血管疾病的终末期阶段,即使处于相对中早期的NYHA II-III级目标心衰患者临床症状仍然明显,不仅活动能力受限,生活质量下降,且年死亡率(约6%-7%)和某些肿瘤(宫颈癌、前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤等)患者的年死亡率接近,若未能得到及时治疗,将进行性发展为重度心衰,其年死亡率将大幅提高至50%左右。纽卡定®全新的作用机理是对心衰治疗的全新突破,使目标心衰患者心肌细胞得到直接治疗,大幅降低死亡率,具有重要的临床意义。

    自20世纪80年代以来,通过扩张血管、排钠利尿、减慢心率等方式减少外周阻力的药物已被开发并被用于心力衰竭的治疗,但是:(1)这些药物作用机理主要是减少外周阻力或改善外周环境从而降低心脏的工作负荷,但对心肌细胞组织与结构缺乏直接治疗;(2)尽管慢性心衰的治疗通过扩张血管降低外周阻力方面已取得了很大的进步,但目前心衰仍是死亡率较高的临床顽疾,在现有药物的组合用药治疗下其5年死亡率仍高达50%左右,是严重的世界公共卫生问题之一,临床急需进一步有效救治心衰患者的手段。 因此,心力衰竭在全球范围具有巨大、迫切而未得到满足的临床医学需求,在慢性收缩性心衰治疗领域,亟需具有全新机制、全新靶点且对心肌细胞具有直接治疗作用的心衰创新药物。

    鉴于纽卡定®在临床上显示出的安全性和对慢性收缩性心衰(NYHA II-III级,且NT-proBNP≤1600 fmol/mL)的有效性,公司于2018年5月向国家药品监督管理局(NMPA)申请纽卡定®在中国有条件上市批准,并承诺继续开展临床试验,以进一步验证纽卡定®对慢性收缩性心衰适应症的有效性。2019年1月,治疗慢性收缩性心衰的纽卡定®有条件上市申请获得国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)正式受理,并于2019年3月被CDE纳入优先评审范围。同时,以美国为主的国际多中心III期临床试验正在筹备。

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